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Esta situaci�n, que tambi�n se vincula con el envejecimiento, supone uno de los principales retos para la investigaci�n b�sica en oncolog�a. �Frena la senescencia el envejecimiento y el c�ncer? A�n no hay respuesta definitiva, pero el equipo de Manuel Collado, del CNIO, lleva a�os tratando de confirmar esta hip�tesis.

Ya que el c�ncer necesita de la proliferaci�n celular para progresar, una de las formas para impedir su desarrollo es frenar el crecimiento y expansi�n de las c�lulas. Lejos de necesitar ayuda externa, es la propia c�lula la que decide entrar en un estado de stand-by cuando advierte una amenaza tumoral. Este fen�meno, que se conoce como senescencia y que supone una parada proliferativa irreversible, sin que la c�lula pierda funcionalidad, se describi� hace m�s de cuatro d�cadas gracias a los estudios de Leonard Hayflick.

Este investigador observ� que llegaba un momento en el que las c�lulas no crec�an m�s por muchos factores de crecimiento que se utilizaran: un hecho que iba contra el dogma del momento, ya que entonces se trabajaba con c�lulas tumorales que no paraban nunca de desarrollarse. Aunque le cost� mucho publicar sus trabajos, al final consigui� cambiar la mentalidad cient�fica.

En respuesta al c�ncer

Manuel Collado, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol�gicas (CNIO), es uno de los investigadores que trabaja sobre los hallazgos de Hayflick. Manuel Serrano, tambi�n del CNIO, observ� en 1997 que si se expresa un oncog�n en una c�lula normal, �sta no se transforma en tumoral, sino que "se para" y dispone de los mismos marcadores y caracter�sticas que una c�lula senescente. As� se empez� a pensar que la senescencia "podr�a ser un proceso de respuesta a una proliferaci�n aberrante y una defensa ante los tumores". Siempre ha existido un paralelismo entre apoptosis y senescencia, ya que ambos procesos son una respuesta frente a las amenazas a la integridad celular. Pero son diferentes: �por qu� una c�lula cuando siente un est�mulo oncog�nico decide pararse o morir?

Collado sugiere que la respuesta puede estar en el tipo o funci�n celular. El investigador explica que hace a�os se aprovech� uno de los modelos de rat�n con los que trabajaba Mariano Barbacid, que mimetizaba el est�mulo oncog�nico activando RAS, para comprender el proceso. Se vio que provocaba la aparici�n de numerosos tumores benignos y que s�lo ocasionalmente derivaba en alg�n carcinoma. Este ensayo llev� a los investigadores a deducir que "las lesiones benignas, las que est�n controladas, contienen much�simas c�lulas senescentes, mientras que las aquejadas de lesiones malignas carecen de esta forma celular". Por ello, el estudio de estos marcadores de senescencia en tumores podr�a servir de pron�stico para saber el futuro del c�ncer. Uno de los siguientes pasos es "estudiar el c�ncer de pulm�n en humanos, analizando niveles de marcadores de senescencia y tumor pron�stico para ver si hallamos marcadores". Son varios los caminos que el grupo de Collado est� siguiendo: "Tambi�n estamos planteando un cribado de compuestos qu�micos con todas las mol�culas posibles, aplic�ndolas a distintos compuestos in vitro con el objetivo de hallar f�rmacos que induzcan senescencia".

El pensamiento cl�sico en cuanto a desarrollo tumoral "es secuencial: de A se pasa a B, a C y a D, etc., pero probablemente no sea as�". De hecho, es posible que un tumor sea maligno desde sus inicios y no tenga necesidad de transformarse ni pasar por estadios premalignos relativamente controlados; quiz�, desde un principio interrumpa los mecanismos de defensa (apoptosis y senescencia) y por eso desarrolle malignidad. Un buen ejemplo de esta teor�a, explica Collado, son los nevos, lesiones senescentes que proceden de la activaci�n oncog�nica del gen RAF y que no progresan a melanoma salvo en muy determinadas ocasiones. Si el melanoma surge desde el principio como tal, o si progresa a partir de nevos, es algo que no se sabe con seguridad.

El investigador se�ala que, al consultar con dermat�logos, ha comprobado que "hay nevos que progresan y despu�s se paran, y lesiones muy peque�as de las que ya se sabe su forma de melanoma desde el principio; incluso es posible que coexistan ambas posibilidades". En c�ncer de pr�stata sucede algo parecido, ya que en estadios iniciales (PIN) la senescencia es la encargada de controlar la situaci�n. Es cuando falla este estado cuando aparece el tumor prost�tico grave. Como se ve, el tipo de tumor es fundamental, ya que la senescencia no se ha observado en todos los tipos de c�ncer. Los investigadores han dise�ado modelos tumorales basados en la falta de supresores tumorales de p53; en tal caso, las ratas desarrollan linfomas; pero, si se restaura el p53, los linfomas entran en apoptosis masiva y los sarcomas en senescencia. �Por qu�?

Colecciones de tumores

Existen teor�as que sugieren que el organismo elimina las c�lulas presuntamente in�tiles, pero no hay que olvidar que una c�lula senescente tiene su labor: no prolifera, pero sigue siendo funcional. Collado cree que "puede haber tejidos que puedan desprenderse de estas c�lulas, pero en otros, en los que la prolideraci�n no sea muy com�n, quiz� no se d� el caso". Por ejemplo, el h�gado tiene capacidad proliferativa, pero no suele utilizar esta potencialidad en exceso, mientras que un sistema linfoide est� cambiando continuamente.

Collado a�ade que, en autopsias de gente mayor, se ve c�mo en lesiones premalignas el inicio tumoral est� controlado por senescencia (por ejemplo, en el p�ncreas): "Estas lesiones senescentes se encuentran en los �rganos de casi todos los individuos. Somos colecciones de peque�os tumores en potencia que han sido controlados. La senescencia es un proceso muy poderoso porque, si no lo fuera, casi todos tendr�amos melanoma y tumores en p�ncreas y pr�stata".

A�n se sigue debatiendo en torno a si la senescencia es una respuesta al envejecimiento, tal y como pens� Hayflick en un primer momento: "Muchos creen que cuando el organismo envejece se hace senescente. A�n se piensa que la senescencia celular puede ser la base del envejecimiento, pero no hay prueba definitiva de que sea as�". Se ha comprobado en modelos animales transg�nicos con los genes p15 y p53 que los ratones no envejecen antes; incluso lo hacen m�s tarde".

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